在建文帝朱允炆和燕王朱棣争夺皇权的靖难之役中，宦官则成为明廷易主的关键人物。从朱允炆这边来看，他曾派遣宦官监视诸王；朱棣这边，有自己的宦官参战，内臣狗儿更是一员骁将，据说郑和也上过战场。

朱棣起兵三年，胜败参半，一度只控制着北平、保定、永平三府，这使他非常沮丧。就在他于江北看不到希望的当口，被朱允炆罢免的宦官跑来投奔他，透露了京师防御空虚的重大机密。朱棣率兵南下，绕过守卫严密的济南，不到半年，兵逼南京。而此时朱允炆身边也有宦官散布失败情绪，劝朱允炆退位。到了朱棣当上皇帝论功行赏的时候，宦官们纷纷邀功，让朱棣为此头疼不已。

宦官们最终没有失望。永乐元年二月，也就是1403年，宦官侯显出使西域，开始了宦官垄断外交使节的日子。他们以朱明王朝正式代表的身份外出，耀兵、通好、受贡、封王，不可一世。永乐三年，武域侯王聪北出边塞，宦官山寿率兵监视，到永乐八年以后，宦官出镇更是常事，特别是新成立的京师三大营，均由宦官提督，而郑和七下西洋，率兵多到两万七千人，也被认为是明代宦官统兵之始。

更让宦官们倍儿有面子的是，朱棣还给了他们更高的名分。历史上宦官的职务，秦有中车府令，汉唐时沿袭不变，至于中谒者、中常侍、中尉之类，都是以中字命名宦官。洪武时期，宦官最高职务为监正，朱棣改监正为“太监”，宦官从“中”字辈一下升为“太”字辈，而“太”字过去只在与天子极为亲近的人身上使用，比如皇帝的亲爹亲妈亲儿子——太上皇、太后、太子，再比如外臣品秩的极致、皇帝名义上的师长——太师、太傅、太保。一字之改，已暗含朱棣对宦官的心理认同。

其实朱棣也有他的苦衷，比起朱元璋，靠篡位坐上龙椅的他又多了一种不能信任的人——朱姓藩王。而建文帝朱允炆的旧臣，对他即位的合法性也发出了挑战。

方孝孺是朱允炆最亲近的大臣，视建文帝为知遇之君，忠心不二。南京城破后，方孝孺闭门不出，日日为朱允炆穿丧服啼哭。朱棣招方孝孺来起草即位诏书，方孝孺号啕大哭，声彻殿宇。朱棣走下殿来安慰：“先生不要再痛苦了，我只是效法周公辅弼成王来了。”方反问：“成王安在？”朱棣答：“已自焚。”方再问：“何不立成王之子？”朱棣答：“国赖长君。”方逼问：“何不立成王之弟？”被戳到命门的朱棣只好撒泼“此朕家事”，并让人把笔给方孝孺，说：“诏天下，非先生草不可。”方孝孺投笔于地，哭骂道：“死即死耳，诏不可草。”气急败坏的朱棣凌迟了方孝孺，并将方孝孺的朋友、门生也列为一族，连同宗族合为“十族”，总计873人全部凌迟，除此之外，发配充军的无数。

方孝孺殉难之时，他的朋友景清因为与朱棣有旧交，不但活了下来还官复原职，虚与委蛇，等待机会。一天，景清身穿红衣，暗藏利剑入朝，奋跃而前准备刺杀朱棣，被左右拿下。景清行刺失败，遂大骂朱棣，朱棣命卫士敲落景清的牙齿，景清以血口喷龙袍。朱棣命令处死景清，并将景清剥了皮，在腹中装进茅草，悬挂在长安门示众。接着朱棣又诛灭景清九族，大肆株连，凡景姓的族人几乎斩尽杀绝。景清的故居也被付之一炬，村庄成了瓦砾遍地、满目疮痍的废墟。这种妄引株连式的残酷诛戮像瓜蔓般延伸，因此得名为“瓜蔓抄”。“诛十族”、“瓜蔓抄”的具体执行者，正是沉寂了一段时间的锦衣卫和其下重新开张的诏狱。

此时，锦衣卫又重新活跃在了政治舞台上。